Isaach de Bankolé est naît en Côté d'Ivoire, mais ses parents sont originaires du Bénin, et ses grands-parents du Nigéria. A 17 ans, il part à Paris avec l'idée de devenir pilote d'avion. Diplômé en mathématiques, il décide pourtant de se tourner vers la comédie, et intègre le Cours Simon.

Apparu à l'écran en 1984 dans L'Arbalète et L'Addition, il accède à la notoriété deux ans plus tard grace au succès de Black Mic Mac, signé Thomas Gilou. Sa composition de faux marabout lui vaut le César du Meilleur espoir en 1987. On le retrouve alors dans d'autres comédies, des Keufs à Vanille fraise.

Au début des années 90 se noue une belle complicité entre Isaach et un ami américain de Claire Denis, Jim Jarmusch : chauffeur de taxi d'une Béatrice Dalle aveugle dans Night on Earth, vendeur de glaces blagueur dans Ghost Dog (1999).

Installé depuis 1997 aux Etats-Unis, il signe en 2000 un documentaire sur son épouse, la chanteuse Cassandra Wilson, fait ses débuts de producteur avec Homework en 2004, rejoint le casting de Miami vice et Casino Royale en 2006 et apparaît dans la série 24h chrono - Redemption. Ca ne l'empêche pas de retrouver Claire Denis (White Material, 2010) et Jim Jarmusch, qui lui confie en 2009 le rôle principal de The Limits of Control, celui d'un mystérieux hors-la-loi.

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